Nörofibromatozis Tip 1: Moleküler Patogenezden Klinik İzleme Sürecine

Nörofibromatozis Tip 1 (NF1), sinir dokusunun gelişimini etkileyen, çok sistemli seyreden, genetik temelli bir hastalıktır. NF1, “Rasopati” olarak sınıflandırılan sendromlar arasında yer almakta olup, hücre büyümesi ve proliferasyonu ile ilgili hücresel sinyal yollarında bozulmalara neden olur. Hastalık, yaşam boyu süren klinik izlem gereksinimi ve değişken fenotipik ifadesi ile dikkat çeker.

Genetik Temel ve Moleküler Bozukluk

NF1, 17. kromozomun uzun kolunda (17q11.2) bulunan NF1 genindeki mutasyonlar sonucunda gelişir. Bu gen, neurofibromin adlı tümör baskılayıcı bir proteini kodlar. Neurofibromin, Ras proto-onkogenini negatif yönde regüle eder. Gendeki bozukluk, Ras aktivitesinin artmasına ve hücre büyüme sinyallerinin kontrolsüz çalışmasına yol açar. Bu durum, sinir kılıfı boyunca nörofibrom adı verilen iyi huylu tümörlerin oluşumuna zemin hazırlar.

Epidemiyoloji

NF1, yaklaşık olarak her 3.000 bireyde bir görülen en yaygın otozomal dominant genetik hastalıklardan biridir. Vakaların %50’sinde mutasyon sporadik olarak (aile öyküsü olmadan) gelişirken, kalan %50’lik bölüm ailesel geçiş göstermektedir. Cinsiyet ve ırk fark etmeksizin tüm popülasyonlarda benzer sıklıkla görülür.

Klinik Bulgular

NF1’in klinik bulguları geniş spektrumda değişkenlik gösterir ve genellikle çocukluk çağında fark edilmeye başlanır. En yaygın görülen bulgular şunlardır:

• Café-au-lait makülleri: Sütlü kahve rengi cilt lekeleri; doğumdan sonra ilk yıllarda ortaya çıkar.
• Nörofibromlar: Cilt yüzeyinde ya da derin sinir dokularında gelişen iyi huylu tümörler.
• Pleksiform nörofibromlar: Daha derin dokuları tutan, infiltratif tümörlerdir. Kötü huylu dönüşüm potansiyeline sahiptir.
• Lisch nodülleri: Göz irisinde saptanan pigmente hamartomlardır; görmeyi etkilemez.
• Optik gliomlar: Optik siniri tutan tümörler olup, genellikle yavaş büyür ve pediatrik hastalarda izlenir.
• İskelet anormallikleri: Tibial eğrilik, kifoskolyoz ve kraniyofasiyal deformiteler.
• Nörokognitif problemler: Öğrenme güçlüğü, dikkat eksikliği ve davranış bozuklukları NF1'li bireylerde yaygındır.

 

Tanı Kriterleri

NF1 tanısı, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) tarafından belirlenen yedi klinik kriterden en az ikisinin mevcut olması ile konur. Bu kriterler:

1. En az altı adet café-au-lait makülü
2. En az iki adet nörofibrom veya bir adet pleksiform nörofibrom
3. Koltuk altı veya inguinal bölgede çillenme
4. Optik gliom
5. En az iki Lisch nodülü
6. Kemik lezyonları (sfenoid displazi, uzun kemikte kortikal incelme)
7. Birinci derece akrabada NF1 tanısı

Moleküler genetik testler, özellikle atipik vakalarda veya prenatal tanıda kullanılabilir.

Ayırıcı Tanı

NF1, diğer nörokutanöz hastalıklarla karıştırılabilir. Ayırıcı tanıda özellikle şu hastalıklar göz önünde bulundurulmalıdır:

• Nörofibromatozis Tip 2 (NF2) – bilateral vestibüler schwannoma ile karakterizedir.
• Legius sendromu – café-au-lait lekeleri vardır ancak nörofibrom yoktur.
• McCune-Albright sendromu – cilt lekeleri ile birlikte endokrin anomaliler içerir.

Komplikasyonlar ve Malignite Riski

NF1’li bireylerde bazı tümörlerin malign özellik kazanma riski söz konusudur. Malign periferik sinir kılıfı tümörü (MPNST), en ciddi komplikasyonlardan biridir ve genellikle pleksiform nörofibromlardan köken alır. Ayrıca nörolojik bozukluklar, hipertansiyon (renal arter stenozu veya feokromositomla ilişkili), epileptik nöbetler ve öğrenme güçlükleri sık izlenir.

İzlem ve Yönetim

NF1’in tedavisi yoktur; izlem ve müdahaleler semptomatik ve koruyucu niteliktedir. Tedavi yaklaşımı multidisipliner olup şu unsurları kapsar:

• Deri lezyonlarının takibi: Nörofibromların büyüme hızı ve yapısı gözlemlenir.
• Göz muayeneleri: Optik gliom açısından yılda bir kontroller yapılmalıdır.
• MR görüntüleme: Beyin ve spinal kord lezyonları için önerilir.
• Nöropsikolojik değerlendirme: Çocuklarda bilişsel işlevlerin değerlendirilmesi önemlidir.
• Cerrahi müdahale: Belirgin pleksiform nörofibromlar ya da semptomatik tümörler için uygulanır.
• MEK inhibitörleri gibi hedefe yönelik tedaviler bazı olgularda klinik yarar sağlayabilir.

Genetik Danışmanlık ve Doğurganlık Planlaması

NF1 genetik geçişli bir hastalık olduğundan, tanı alan bireylerin ve aile üyelerinin genetik danışmanlık hizmeti alması önerilir. Otozomal dominant geçiş nedeniyle hastalığın bir sonraki nesle geçme olasılığı %50’dir. Prenatal tanı olanakları, ileri genetik test teknikleriyle mümkündür.

Sonuç

Nörofibromatozis Tip 1, erken dönemde tanımlanması ve sistematik biçimde izlenmesi gereken, genetik temelli çoklu organ tutulumlu bir hastalıktır. Tanı kriterlerinin dikkatle uygulanması, komplikasyonların erken saptanması ve multidisipliner yönetim yaklaşımı, hastaların yaşam kalitesini doğrudan etkiler. Bu nedenle NF1, yalnızca dermatolojik değil, nörolojik, genetik, onkolojik ve oftalmolojik takip gerektiren kompleks bir klinik tablo olarak ele alınmalıdır.