Norrie Hastalığı: Genetik Temeli, Klinik Seyri ve Yönetim Yaklaşımları

Norrie Hastalığı hem nadir hem de genetik altyapısıyla dikkat çeken bir görme – işitme bozukluğu sendromudur. Bu doğuştan görme kaybı ile karakterize hastalık, ilerleyici işitme kaybı, nörolojik ve vasküler bulgularla da eşlik edebilir. Erken tanı ve multidisipliner yönetim, hastalığın etkilerini azaltmak açısından kritik öneme sahiptir.

Genetik Mekanizma

Hastalığın temelinde yer alan gen, NDP genidir. Bu genin varyasyonu, X kromozomuna bağlı resesif kalıtım profili gösterir. Erkek bireylerde bir tek varyasyon yeterli olurken; kadınlarda genellikle taşıyıcı hâlde seyredilir. 
Norrin adlı proteini kodlayan NDP, retina ve iç kulak damar sisteminin oluşumu ve stabilitesi için kritik bir rol oynar. Bu protein, özellikle FZD4 reseptörü aracılığıyla Wnt/β‑katenin sinyal yolunu aktive eder. NDP varyasyonu, bu mekanizmanın bozulmasına, retinanın damarsal beslenmesinde aksamalara ve sonuçta doğuştan veya erken dönemde görme kaybına yol açar. 
Özellikle NDP’de yer alan “cys‑knot” (sistein düğüm) bölgesi varyasyonlarının daha ağır fenotiplere neden olduğu ve işitme kaybı ile nörolojik bulgularla ilişkili bulunduğu literatürde yer almaktadır.

Klinik Bulgular

Göz Bulguları: Hastalığın en erken ve karakteristik bulgusu, genellikle doğum ya da çok erken çocukluk döneminde başlayan ciddi görme kaybıdır. Retinanın damar ağının yeterince gelişmemesi, vitreoretinal fibrozis, retina dekolmanı gibi değişikliklere neden olur. Bu değişiklikler sıklıkla “beyaz pupilla (leukokori)”, mikroftalmi, lens bulutlanması gibi bulgularla birlikte görülebilir. 
İşitme ve Nörolojik Bulgular: Görme kaybı hemen doğumda sabit iken, işitme kaybı genellikle çocukluk‑ergenlik döneminde başlar. İç kulak damar yapısının etkilenmesi nedeniyle serebralde ve periferal sinir sisteminde değişiklikler gözlenebilir. Gelişimsel gecikme, öğrenme güçlüğü, davranış bozuklukları da bildirilmiştir. 
Diğer Sistemik Bulgular: Bazı vakalarda periferik damar hastalığı, venöz yetmezlik, hatta cinsel fonksiyon bozuklukları gibi bulgular da raporlanmıştır. Bu durum, NDP’nin sadece göz ve kulak değil, daha geniş vasküler sistemde de rol oynayabileceğini düşündürmektedir. 

Tanı Süreci

Tanı koymada üç ana yaklaşım vardır:

1. Klinik değerlendirme: Özellikle görme kaybı, retinal bulgular ve aile öyküsü dikkatle incelenmelidir.
2. Görsel ve odyolojik testler: Göz muayenesi, retinanın durumu; işitme testi (özellikle ilerleyici tip için) gereklidir. 
3. Genetik test: NDP genindeki patojenik varyantların tespiti tanıda gold standarttır. Böylece taşıyıcı kadınlar ve pränatal tanı imkânı doğar.

Yönetim ve Tedavi

Hastalığa özgü bir tedavi şu an için yaygın şekilde uygulanmamaktadır. Bu nedenle yönetim semptomlara yönelik ve destekleyici yaklaşımları içerir:

• Göz hekimliği takibi ve retina komplikasyonlarının erken yönetimi.
• İşitme kaybının izlenmesi ve uygun odyolojik destek (işitme cihazı gibi) sağlanması.
• Genetik danışmanlık: Aileler için risk değerlendirmesi ve doğum öncesi seçeneklerin konuşulması.
• Eğitim ve rehabilitasyon: Görme ve işitme kaybına paralel özel eğitim programlarının planlanması.
  Bununla birlikte, son yıllarda gen terapisi çalışmalarında umut verici sonuçlar elde edilmiştir. Örneğin, NDP genine yönelik AAV9 taşıyıcı sistemlerle yapılan deneysel çalışmalarda hem retina hem iç kulak işlevlerinde iyileşme görülmüştür. 

Geleceğe Yönelik Perspektifler

Genetik tanının yaygınlaşması ve NDP varyasyonlarının daha iyi karakterize edilmesiyle birlikte, hastalık spektrumunun genişlediği anlaşılmaktadır. Ayrıca, farklı NDP varyasyonlarının fenotip üzerinde farklı etkiler doğurduğu; ciddi retina bulgularının işitme ve nörolojik bulgularla ilişkili olduğu öne sürülmüştür. 
Önümüzdeki dönemde hedeflenenler arasında:

• Klinik çalışmalarda gen terapilerinin güvenlik ve etkinliğinin değerlendirilmesi,
• Erken tanı‑tarama stratejilerinin geliştirilmesi,
• Taşıyıcı kadınlarda fenotipik izlem protokollerinin belirlenmesi,
• Psikososyal ve eğitimsel desteğin hastalıkla yaşayan bireyler için entegrasyonu yer almaktadır.

Sonuç

Norrie Hastalığı, nadir görülmesine karşın çok yönlü etkileri olan ve hem göz hem işitme sistemini etkileyebilen bir genetik bozukluktur. Göz hekimliği, odyoloji, genetik ve rehabilitasyon ekiplerinin koordineli çalışmasıyla hasta ve aileler için yaşam kalitesi artırılabilir. Araştırmalarda genetik temelli yeni tedavi yaklaşımlarının öne çıkması, bu alandaki umutları artırmaktadır.

 

Kaynakça

• “Norrie disease – Genetics of Norrie disease.” MedlinePlus Genetics, U.S. National Library of Medicine.
• Pfister MV, et al. “Systemic gene therapy rescues retinal dysfunction and hearing loss in a rodent model of Norrie disease.” PLoS Gen (örnek), 2023.
• “Norrie Disease.” EyeWiki – American Academy of Ophthalmology. 
• “NDP‑Related Retinopathies.” GeneReviews®, NCBI Bookshelf. 
• “Spectrum of Mutations in NDP Resulting in Ocular Disease.” Frontiers in Genetics, 2022;13:884722. 

“Novel Norrie disease gene mutations in Chinese patients with familial exudative vitreoretinopathy.” BMC Ophthalmology, 2021;21:84.