Retinitis Pigmentosa: Fototransdüksiyon Bozukluğundan Klinik Körlüğe Giden Süreç
Retinitis pigmentosa (RP), esas olarak retina fotoreseptörlerinin ve pigment
epitelinin genetik kaynaklı dejenerasyonu ile ortaya çıkan, ilerleyici ve geri
dönüşümsüz bir retina hastalığıdır. RP, bir hastalıktan çok, ortak fenotipe
sahip çeşitli genetik bozuklukları kapsayan heterojen bir grup
olarak değerlendirilmelidir.
Bu hastalık grubunda ilk hasar genellikle rod hücrelerinde
meydana gelir; bu durum gece görüşünün bozulmasına yol açar. Bunu takiben koni
fotoreseptörleri de etkilenir ve hasta, gündüz görmede bozulma, renk
ayrımı zorluğu ve merkezî görme kaybı gibi bulgular geliştirebilir.
Klinik ve Histopatolojik Gidişat
RP’nin klinik seyri üç evrede incelenebilir:
1. Erken
Dönem: Gece körlüğü başlar, henüz makula etkilenmemiştir.
2. Orta
Dönem: Periferik görme daralır, retina damarlarında incelme, kemik
hücresi tarzı pigmentasyon izlenir.
3. İleri
Dönem: Makula tutulur, santral görme kaybolur, tam körlüğe kadar
ilerleyebilir.
Mikroskobik olarak retina dış nükleer tabakasında incelme, fotoreseptör dış
segmentlerinde kısalma ve retinal pigment epiteli hücrelerinde düzensizlik
gözlemlenir. Fotoreseptör kaybının ardından retina glial hücrelerinde reaktif
proliferasyon meydana gelir.
Görsel İşlevi Bozan Moleküler Mekanizmalar
RP’de en yaygın etkilenen hücresel süreç fototransdüksiyon
yoludur. Bu yol, ışık enerjisinin sinirsel uyarıya dönüştürülmesini sağlar.
RHO, PDE6B, CNGB1 gibi genlerdeki mutasyonlar, bu sinyal iletim zincirinin
kritik halkalarını bozar. Sonuç olarak hücre içi kalsiyum düzeyleri anormal
hale gelir, toksik metabolitler birikir ve apoptoz kaçınılmaz olur.
Ayrıca bazı genetik alt tiplerde protein yanlış katlanması
(örneğin RHO mutasyonları) sonucu endoplazmik retikulum stresine bağlı hücre
ölümü gelişir. Bu süreçte aktifleşen yolaklardan biri Unfolded Protein
Response (UPR) mekanizmasıdır.
Sendromik Formlar: Retinitis Pigmentosa Her Zaman İzole Değildir
RP çoğunlukla non-sendromik olarak ortaya çıksa da, bazı genetik
hastalıkların parçası olarak da gözlenebilir:
·
Usher Sendromu: RP + işitme
kaybı
·
Bardet-Biedl Sendromu: RP +
obezite + polidaktili + renal anomali
·
Refsum Hastalığı: RP + ataksi +
polinöropati (fitanik asit metabolizması bozukluğu)
Bu nedenle RP’li hastalar sistemik semptomlar açısından da multidisipliner
olarak değerlendirilmelidir.
Tanı Yaklaşımı: Genotip-Fenotip Korelasyonu
Tanıda en kritik aşamalardan biri genetik analizdir. Geleneksel yöntemler
(fundus muayenesi, ERG, görme alanı, OCT) klinik tabloyu ortaya koyarken; panel
tabanlı yeni nesil dizileme (NGS) yöntemleri, RP’ye neden olan
mutasyonların belirlenmesini mümkün kılar.
·
Geniş panel testler, fenotipik
örtüşmeler nedeniyle özellikle yararlıdır.
·
Genomik varyantların patojenitesinin
sınıflandırılması, tedavi uygunluğu açısından önemlidir.
Terapötik Gelişmeler: Deneysel Aşamadan Klinik Uygulamaya
Bugüne kadar RP tedavisinde çığır açan uygulamalar sınırlı sayıda olsa da,
çok sayıda yenilik klinik deneme aşamasındadır:
·
Luxturna (AAV2-RPE65): FDA
onaylı ilk RP gen tedavisidir.
·
Antisens oligonükleotid (AON)
tedavileri: RNA düzeyinde gen ifadesinin düzenlenmesini hedefler.
·
Kök hücre nakli: RPE veya
fotoreseptör hücrelerinin replasmanına yöneliktir.
·
Retinal biyoprotetik implantlar:
Fonksiyonel sinyal simülasyonu sağlar.
Sonuç: Genetik Tanı = Kişiye Özel
Tedavi
Retinitis pigmentosa’nın geleceğinde, kişiselleştirilmiş genetik
tedavi protokolleri, geleneksel semptomatik yaklaşımların yerini
almaktadır. Her bireyde hastalığın ilerleyişi, semptom başlangıcı ve tedaviye
yanıt genetik profile göre değişkenlik göstermektedir.